Блог

Dec 16, 2023

Действовать

Scientific Reports, том 5, номер статьи: 15881 (2015) Цитировать эту статью 3194 Доступов 34 Цитирования Подробности показателей Сердце имеет два основных варианта гипертрофии в ответ на гемодинамические изменения.

Научные отчеты, том 5, Номер статьи: 15881 (2015) Цитировать эту статью

3194 Доступа

34 цитаты

Подробности о метриках

Сердце имеет два основных типа гипертрофии в ответ на гемодинамические нагрузки: концентрическую и эксцентрическую гипертрофию, вызванную перегрузкой давлением и объемом (VO) соответственно. Однако молекулярный механизм эксцентрической гипертрофии остается малоизученным. Здесь мы демонстрируем, что Akt-мишень оси рапамицина (mTOR) млекопитающих является ключевым регулятором эксцентрической гипертрофии во время VO. В то время как mTOR в сердце активировался в зависимости от конечного диастолического давления левого желудочка (LVEDP), ингибирование mTOR подавляло эксцентрическую гипертрофию и вызывало атрофию сердца даже при VO. Примечательно, что Akt убиквитинируется и фосфорилируется в ответ на VO, а блокирование рекрутирования Akt на мембрану полностью устраняет активацию mTOR. Различные факторы роста активировались во время VO, что позволяет предположить, что они могут участвовать в активации Akt-mTOR. Более того, скорость прогрессирования эксцентрической гипертрофии была пропорциональна активности mTOR, что позволяло точно оценить эксцентрическую гипертрофию путем временной интеграции активности mTOR. Эти результаты позволяют предположить, что ось Akt-mTOR играет ключевую роль в эксцентрической гипертрофии, а активность mTOR количественно определяет скорость прогрессирования эксцентрической гипертрофии. Поскольку эксцентрическая гипертрофия является неотъемлемой системой сердца, регулирующей сердечный выброс и LVEDP, наши результаты дают новое механистическое понимание адаптивного механизма сердца.

Сердце — жизненно важный орган, который поддерживает гомеостаз в организме посредством кровообращения. Для поддержания кровообращения в периферических тканях сердце способно ремоделироваться в ответ на различные стрессы, включая гемодинамическую нагрузку, нейрогормоны, окислительный стресс и цитокины1,2,3. Среди них механические нагрузки являются основными факторами воздействия на сердце, поскольку сердце постоянно подвергается гемодинамическим стрессам. Учитывая, что механическая нагрузка вызывает гипертрофию, механические силы растяжения в систолу и диастолу в миоцитах in vivo могут быть рассчитаны как напряжения стенок в систолу и диастолу в соответствии с законом Лапласа. В 1975 году Гроссман и др. продемонстрировали, что перегрузка давлением (PO) увеличивает систолическое напряжение стенки, что приводит к концентрической гипертрофии, которая, в свою очередь, нормализует систолическое напряжение стенки, а объемная перегрузка (VO) увеличивает диастолическое напряжение стенки, что приводит к эксцентрической гипертрофии1. Основываясь на этом клиническом наблюдении, они предположили, что гипертрофическая реакция вызвана увеличением напряжения стенки1. В настоящее время широко признано, что повышенное систолическое и диастолическое напряжение стенки приводит к концентрической и эксцентрической гипертрофии соответственно4. Многие данные указывают на то, что концентрическая и эксцентрическая гипертрофия различаются не только по фенотипу, но и по вовлеченным внутриклеточным сигнальным путям5,6. Различные исследования изучали молекулярный механизм гипертрофии, особенно при концентрической гипертрофии, вызванной PO7,8; однако молекулярный механизм эксцентрической гипертрофии еще полностью не выяснен.

Митральная и аортальная регургитация являются типичными патофизиологическими причинами, вызывающими ВО, особенно в острой фазе9. При такой патофизиологии недостаточный чистый прямой выброс неизбежно вызывает застой в легких в результате повышения конечно-диастолического давления левого желудочка (LVEDP) и диастолического напряжения стенки левого желудочка (LV). Эксцентрическая гипертрофия увеличивает сердечный выброс и позволяет поддерживать чистый прямой выброс при регургитации, тем самым снижая LVEDP и устраняя застой в легких9. Следовательно, оказывается, что диастолическое напряжение стенки, определяемое LVEDP и геометрией ЛЖ, запускает эксцентрическую гипертрофию как физиологически хорошо продуманную систему обратной связи для регуляции LVEDP.

Кроме того, при сердечной недостаточности (СН) сердце подвергается чрезмерному диастолическому напряжению стенки независимо от этиологии, поскольку СН представляет собой синдром, характеризующийся низким сердечным выбросом и застоем легких (из-за высокого уровня ЛЖЭДП). Следовательно, понимание еще не выясненного молекулярного механизма эксцентрической гипертрофии при ВО важно для полного понимания патофизиологии СН.